RHEUMATOID ARTRITIS

 ARTRITIS REUMATOID

Artritis reumatoid (RA) merupakan pembengkakan pada jaringan ikat yang menyerang sendi tangan dan kaki serta dapat terjadi pada semua golongan usia. Penyebabnya diduga adalah gangguan autoimunitas serta faktor infeksi, genetis, dan endokrin. Penderita yang mudah terkena RA secara genetis mengembangkan antibodi immunoglobulin G yang abnormal atau yang telah berubah saat terpapar suatu antigen. Gejala awal biasanya tidak khusus seperti rasa tidak enak badan, rasa dingin pada kaki dan tangan, demam ringan yang menerus, tidak nafsu makan, berat badan turun, kekakuan serta nyeri pada persendian. Gejala khasnya peradangan pada jaringan di sekitar sendi yang disebut sinovium sehingga timbul nyeri berkepanjangan, bengkak, sendi berwarna merah, dan terasa panas jika disentuh. Sendi dapat menjadi mati dan tidak dapat melakukan gerakan sehingga fungsi sendi menghilang. Diagnosa dilakukan dengan tes darah, analisis cairan sinovial, dan sinar X 

A. PATOGENESIS

        Predisposisi genetik dan faktor lingkungan berkontribusi dalam perkembangan, progresi, dan perjalanan kronis penyakit. Perubahan patologik dimediasi oleh antibodi terhadap antigen diri dan inflamasi yang disebabkan oleh sitokin, yang terutama disekresi oleh sel T CD4+. Sel T helper CD4+ (TH) dapat menginisiasi respons autoimun pada RA dengan bereaksi dengan suatu artritogen, yang dapat berupa mikrob atau antogen diri yang dimodifikasi secara kimiawi. Sel T memproduksi sitokin yang merangsang sel inflamatorik lain dan memberikan efek kerusakan jaringan. IFN-γ dari sel TH1 mengaktivasi makrofag dan sel sinovium 

TERAPI PENGOBATAN

        Terapi pada RA telah banyak mengalami kemajuan dan sejalan dengan pengetahuan tentang patogenesis RA, tujuan terapi saat ini adalah mengubah perjalanan dan mengontrol aktivitas penyakit RA. Beberapa kelompok obat-obatan telah digunakan dalam terapi RA diantaranya adalah obat antiinflamasi nonsteroid (aoains), disease modifying antirheumatic drugs (DMARD) baik yang konvensional (cDMARD) maupun agen biologi (bDMARD), golongan glukokortikoid dan obat-obatan anti nyeri (Andisari, 2018)

        Menurut Andisari (2018), berikut merupakan jenis-jenis obat yang dipakai sebagai terapi RA, yaitu :

- Obat Konvensional (cDMARD)

        Dapat mempengaruhi perkembangan penyakit, tetapi membutuhkan waktu 4-6 bulan pengobatan untuk mendapatkan respons terapetik penuh. Biasanya direkomendasikan serelah diagnosis oleh dokter dimana perkembangan dan keparahan penyakit sudah dipastikan. Obat ini tidak hanya mengatasi gejala dan tanda penyakit RA tapi juga manifestasi ekstraartikular seperti vaskulitis. Terdiri atas :

1. Methotrexate (MTX) : inhibitor dihidrofolat reduktase, menghambat kemotaksis, efek antiinflamasi melalui induksi pelepasan adenosine. Dosis 7,5-25 mg/minggu (per oral atau intramuskular)
2. Sulfasalazine : menghambat respon sel B dan angiogenesis. Dosis 2-3 g/hari (per oral).
3. Hidroksiklorokuin (Plaquenil) , klorokuin fosfat : menghambat sekresi sitokin, enzim lisosomal dan fungsi makrofag. Dosis 250 mg/hari (per oral).
4. Leflunomide (Arava) : menghambat sintesis pirimidin. Dosis 100 mg/hari (per oral).
5. Cyclosporine : menghambat sintesis IL-2 dan sitokin sel T lainnya. Dosis 2,5-5 mg/kgBB/hari (per oral).
6. D-Penicilamine (Cuprimine) : menghambat fungsi sel TH dan angiogenesis. Dosis 250-750 mg/hari (per oral).

- Agen Biologi (bDMARD)

        Pengobatan yang terbaru dan paling efektif untuk RA adalah agen-agen biologi. Terapi biologi secara genetik direkayasa proteinnya. Dirancang untuk menghambat komponen spesifik sistem kekebalan tubuh yang memainkan peran penting dalam peradangan dan merupakan komponen kunci dalam RA. Terdiri atas :

1. Adalimumab (Humira) : antibody TNF (human). Dosis 40 mg/2 minggu (subkutan).
2. Etanercept (Enbrel) : reseptor TNF terlarut (soluble). Dosis 25 mg (subkutan) 2 kali per minggu atau 50 mg/minggu.
3. Infliximab (Remicade) : antibody TNF (chimeric). Dosis 3 mg/kgBB (infus intravena).
4. Certolizumab Pegol (CDP870) : human anti-TNF-α-antibody. Dosis 1 mg, 5 mg, 20 mg/kgBB (infus tunggal).
5. Golimumab : fully human protein antibody yang mengikat TNF α. Dosis 50 mg atau 100 mg (subkutan) setiap 2 atau 4 minggu.
6. Rituximab (Mabthera) : antibody antisel B (CD20). Dosis 1 g setiap 2 minggu.
7. Ocrelizumab : 10 mg, 50 mg, 200 mg, 500 mg dan 1 g (infus).
8. Ofatumumab (Humax-CD20) : human monoclonal anti-CD20 IgG1 antibody. Dosis 300 mg, 700 mg, atau 100 mg (infus).
9. Denosumab : human monoclonal IgG2 antibody terhadap RANKL. Dosis 60 mg atau 180 mg (subkutan) setiap 6 bulan selama 1 tahun.

C. PROFIL OBAT

1. Sulfasalazine (cDMARD)

Farmakokinetik 

• Absorpsi : 15% dari dosis diserap dari usus halus, sisanya mencapai usus besar dimana ikatan azo dibelah oleh flora usus, menghasilkan sulfapyridine dan asam 5-aminosalicylic (mesalazine). 60% sulfapyridine dan 10-30% asam 5-aminosalicylic diserap dari usus besar
• Distibusi : pada pemberian secara intravena dapat melintasi plasenta dan ditemukan dalam ASI. Sulfasalazine secara ekstensif terikat protein sementara sulfapyridine didistribusikan ke sebagian besar jarigan tubuh.
• Volume distribusi : 7,5 liter
• Metabolisme : sulfapiridin mengalami metabolisme ekstensif dengan asetilasi, hidroksilasi dan glukoronidasi. Asam 5-aminosalisilat yang terserap mengalami asetilasi
• Ekskresi : melalui urin sebagai sulfasalazine tidak berubah (15%), sulfapiridin dan metabolitnya (60%) dan asam 5-aminosalisilat dan metabolitnya (20-33%)

Farmakodinamik 

• Interaksi obat : kadar plasma dikurangi oleh rifampisin dan etambutol, menggangu penyerapan asam folat, mengurangi kadar digoksin serum.
• Mekanisme kerja : menghambat respon sel B dan angiogenesis. 

Farmakologi

• Efek samping obat : umumnya nyeri sendi, deman, sakit kepala berkelanjutan, fotosensitifitas, ruam kulit atau gatal, muntah, anoreksia, dan dispepsia
• Indikasi : penyakit artritis reumatoid dan radang usus

2. Adalimumab (bDMARD)

Farmakokinetik

• Absorpsi : diserap perlahan
• Bioavailabilitas : sekitar 64%
• Waktu puncak plasma : sekitar 3-8 hari
• Distribusi : melalui plasenta dan memasuki ASI
• Volume distribusi : 4,7-6 liter
• Waktu paruh terminal : rata-rata sekitar 2 minggu

Farmakodinamik

• Mekanisme kerja : merupakan rekombinan antibodi monoklonal DNA turunan dari IgG1 manusia. Obat ini berikatan pada tumour necrosis faktor alfa (TNF-α) manusia, sehingga mempengaruhi proses peradangan yang dipicu oleh sitokin
• Interaksi obat : peningkatan resiko infeksi serius dengan obat bDMARD lainnya (seperti abatacept dan anakinra) dan rituximab, meningkatkan pengaruh imunosupresan dengan tocilizumab dan vaksin aktif

Farmakologi

• Indikasi :artritis reumatoid, artritis psoriatik, posiasis plak, penyakit Cohn, kolitis useratif
• Efek samping obat : batuk, sakit kepala, pusing, parasthesia, insomnia

DAFTAR PUSTAKA

Andisari, H.E. 2018. Current Therapy of Rheumatoid Arthritis (part 2). Journal Oceana Biomedicina. 1(2) : 90-102).

Kumar, V., A.K. Abbas dan J.C. Aster. 2018. Buku Ajar Patologi Robbin Edisi ke-10. Elsevier Inc : Singapore.

Hayes, P.C dan T.W. Mackay. 1997. Buku Saku Diagnosis dan Terapi. EGC : Jakarta.

Wijayakusuma, H. 2006. Atasi Rematik dan Asam Urat Ala Hembing. Puspa Swara : Jakarta.

PERMASALAHAN

1. Bagaimana mekanisme pengikatan antara struktur penicillamin dengan reseptornya di dalam tubuh sehingga dapat memberikan efek farmakologi ? jelaskan.

2. Apakah faktor penyebab terjadinya agen perbedaan bentuk pada terapi RA serta jelaskan pengaruhnya !

HEMATOLOGI II "Fibrinolisis dan Antifibrinolitika"

 A. FIBRINOLISIS

 Fibrinolisis merupakan mekanisme pecahnya benang fibrin (salah satu agen pembeku darah yang diproduksi dalam darah sebagai produk akhir koagulasi). Obat yang dapat mengaktifkan kerja fibrinolisis dapat menyembuhan penyakit seperti embolisme paru-paru dan infark miokard yang disebabkan adanya gumpalan darah yang menghambat aliran darah di daerah tersebut. Sistem fibrinolitik pada dasarnya adalah aksis dimana plasminogen diaktivasi menjadi produk aktif utama yaitu plasmin. Plasmin bekerja menghancurkan fibrin dan bekuan darah. Sistem ini pada dasarnya berkebalikan dengan sistem koagulasi. Koagulasi menciptakan bekuan darah untuk mencegah kebocoran atau perdarahan sedangkan sistem fibrinolitik bekerja berkebalikan untuk memastikan peredaran darah berjalan lancar.

FUNGSI FIBRINOLISIS

1. Melakukan penghancuran fibrin yang sudah terbentuk agar tidak menjadi penghalang aliran darah 
2. Menyebabkan lisis dari fibrin dan dan endotel menjadi utuh kembali 
3. Pembatasan pembentukan fibrin didaerah luka 
4. Hemostasis tersier bertujuan untuk mengontrol agar aktivitas koagulasi tidak berlebihan

MEKANISME FIBRINOLISIS

Proses fibrinolisis dilakukan oleh inhibitor koagulasi di dalam plasma darah. Sistem fibrinolisis bertanggungjawab dalam mencairkan kembali bekuan darah. Protein dalam plasma darah megandung euglobulin yang disebut plasminogen atau profibrinolisis. Plasminogen akan teraktivasi oleh tissue Plasminogen Activator (tPA) yang disekresi oleh jaringan yang terluka dan sel endotel pembuluh darah dan diubah menjadi plasmin atau fibrinolisin yang berperan pada proses fibrinolisis. Plasmin akan bekerja dengan melisiskan serat fibrin dan beberapa protein koagulan lainnya seperti fibrinogen, faktor V, faktor VIII, protrombin dan faktor XII.

B. ANTIFIBRINOLITIK

Antifibrinolitik merupakan obat yang digunakan sebagai terapi yang dapat mencegah terjadinya resiko re-bleeding. Antifibrinolitik bekerja menghambat aktivasi plasminogen menjadi plasmin, mencegah break-up dari fibrin dan menjaga stabilitas menggumpal.

Contoh obat anti fibrinolitik adalah KALNEX golongan tranexamid acid.

KALNEX

Kalnex termasuk golongan obat tranexamid acid. Tranexamid acid digunakan untuk membantu menghentikan kondisi pendarahan. Tranexamid acid merupakan agen antifybrinolitic. Golongan obat ini bekerja dengan menghalangi pemecahan bekuan darah, sehingga mencegah pendarahan.

Indikasi : Fibrinolisis lokal seperti epistaksis, rostatectomy, pendarahan abnormal pasca operasi.

Kontraindikasi : Gagal ginjal berat, gangguan penglihatan warna, pembekuan intravaskular aktif.

Efek samping : kulit pucat, masalah pada pernapasan, kelelahan atau kelemahan

Farmakologi : bekerja menghambat proses fibrinolisis, sehingga mempercepat perdarahan berhenti. Farmakokinetik asam traneksamat adalah diabsorpsi secara cepat di plasma darah, berikatan dengan protein dan didistribusikan melalui plasma ke jaringan, sebagian kecil yang dimetabolisme, dan kemudian dieliminasi melalui ginjal. 

Farmakokinetik : 

Absorbsi

Injeksi kalnex diabsorbsi secara cepat di plasma darah. Sedangkan kalnex oral diabsorbsi di sistem gastrointestinal hanya sebesar 50%, dan akan masuk peredaran darah. Onset kalnex untuk bekerja mencapai puncaknya adalah sekitar 1-5 jam.

Distribusi

Jumlah asam traneksamat pada kalnex yang berikatan dengan protein harus mencapai minimal 3% supaya dapat memberikan efek terapeutik, sedangkan asam traneksamat dapat  berikatan penuh dengan plasminogen. Namun, asam traneksamat tidak berikatan dengan albumin. Oleh protein, asam traneksamat akan beredar di plasma dan selanjutnya dibawa ke jaringan. Asam traneksamat dapat menembus ke sawar darah plasenta. Selain itu, juga dapat berdifusi ke membran sinovial dan cairan sendi dengan konsentrasi yang sama dengan di plasma. Sebagian kecil asam traneksamat juga ditemukan di air susu ibu (ASI) dengan konsentrasi seperseratus dari total, menembus sawar darah otak dan ditemukan di cairan serebrospinal dengan konsentrasi sepersepuluh, dan aqueous humor dengan konsentrasi sepersepuluh. Asam traneksamat juga terdeteksi ditemukan di cairan semen dan menghambat fibrinolisis, namun tidak mempengaruhi migrasi semen. Konsentrasi asam traneksamat yang ditemukan di jaringan lebih rendah dibandingkan di plasma darah.

Metabolisme

Hanya sebagian kecil kalnex yang mengalami metabolisme. Total hanya 5% sisa metabolisme yang ditemukan di urin selama 72 jam. 

Eliminasi

Eliminasi kalnex terjadi di ginjal tepatnya melalui filtrasi di glomerulus. Sebanyak 40% dari dosis oral, dan 95% dari dosis intravena akan dikeluarkan melalui urin dalam waktu 24 jam. Klirens ginjal sama dengan klirens plasma, yaitu 110-116 ml/menit. Waktu paruh asam traneksamat adalah sekitar 2 sampai 11 jam.

 DAFTAR PUSTAKA

Durachim, A dan D. Astuti. 2018. Hemostatis. Pusdik SDM Kesehatan : Jakarta.

Maus, G. C. dan K. A. Hajjar. 2005. Molecular Mechanisms of Fibrinolysis. British Journal of Haematology,129 : 307-321.

PERMASALAHAN

1. Bagaimanakah mekanisme kerja dan pengaruh pemberian obat tranexamid acid terhadap PPT dan aPTT pasien yang mendapatkan ketoralax (OAINS) ?

2. Sindrom kompartemen ekstremitas inferior akibat gigitan ular merupakan gejala toksisitas lokal bisa ular yang berat. Terjadi dengan adanya enzim yang terdapat pada bisa ular yakni zink metalloproitenase dan procoagulant enzymes yang menstimulasi pembekuan darah sehingga menyebabkan darah sukar membeku, interaksi asam traneksamat terhadap enzim bisa ular tersebut dapat menghentikan pendarahan, jelaskan bagaimanakah interaksi dan mekanisme yang terjadi !

111

HEMATOLOGI I (PEMBEKUAN DARAH DAN ANTIKOAGULAN)

 1. DEFINISI

Hematologi adalah bidang studi kesehatan yang mempelajari tentang darah dan gangguan darah yang terjadi. Dalam hematologi, diketahui gangguan darah biasanya terjadi karea adanya penyakit, efek samping obat-obatan, dan kekurangan nutrisi tertentu dalam asupan makanan sehari-hari. Gangguan darah dapat memegaruhi  salah satu dari ketiga komponen utama darah, yaitu sel darah merah, sel darah putih, dan trombosit (Zahroh dan Istiroha, 2019).

Proses pembekuan darah dapat dilakukan bagi menjadi 3 stadium yaitu sebagai berikut:

Stadium I: pembentukan tromboplastin

Stadium II: perubahan dari protrombin menjadi trombin

Stadium III: perubahan dari fibrinogen menjadi fibrin

A. PEMBEKUAN DARAH

Merupakan proses dimana komponen cairan darah di transformasi menjadi material semisolid yang dinamakan bekuan darah. Bekuan darah tersusun terutama oleh sel-sel darah yang terperangkap dalam jaring-jaring fibrin. Fibrin adalah suatu protein yang tidak larut dan berupa benang berbentuk semacam jaring-jaring. Fibrin yang terbentuk berasal dari fibrinogen yang terdapat dalam plasma dalam keadaan larut. Berubahnya fibrin dari fibrinogen karena adanya trombin, yaitu suatu enzim proteolitik yang hanya bekerja apabila dalam keadaan aktif. Pada proses ini terdapat sistem hemostatis yang berfungsi memulai pembekuan darah dan menghentikan perdarahan. Terjadi proses koagulasi yaitu proses merubah darah dari keadaan cair menjadi bekuan darah seperti agar dan fibrinolisis untuk menjaga supaya darah tetap cair. Perlu pula dihindari pembentukan bekuan darah yang berlebih hingga menyebabkan trombosis (Handayani dan Haribowo, 2008).

B. ANTIKOAGULANSIA

suatu keadaan dimana pembekuan darah ini perlu untuk dihambat sehingga digunakanlah antikoagulan. Antikoagulan merupakan suatu senyawa yang digunakan untuk menghambat pembentukan bekuan darah. Antikoagulan ini bekerja dengan cara penghambatan pembentukan bekuan darah baru. Obat anti koagulan mencegah pembentukan fibrin yang merupakan bahan esensial untuk pembentukan trombus. Obat trombolitik mempercepat degradasi fibrin dan fibrinogen oleh plasmin sehingga membantu larutnya bekuan darah. Penggunaan obat anti koagulan tidak dapat memperbaiki jaringan yang sudah rusak ataupun menghentikan secara langsung pembentukan thrombus tetapi obat anti koagulan ini lebih ditujukan sebagai pencegahan agar tidak terjadi komplikasi seperti meluasnya thrombus.

Salah satu contoh antikoagulan adalah warfarin.

Warfarin adalah obat untuk mengobati penggumpalan darah pada kondisi deep vein thrombosis (DVT) atau emboli paru. Obat ini juga digunakan untuk mencegah terjadinya gumpalan darah pada penderita fibrilasi atrium atau pada pasien yang baru melakukan operasi penggantian katup jantung.

Warfarin merupakan obat antikoagulan yang bekerja dengan cara menghalangi pembentukan protein yang berperan pada proses pembekuan darah. Dengan begitu, risiko terbentuknya gumpalan darah penyebab tersumbatnya pembuluh darah bisa diturunkan. Obat ini tidak boleh digunakan sembarangan dan harus sesuai dengan resep dokter.

a. farmakokinetika

- Mula kerja biasanya sudah terdeteksi di plasma dalam 1 jam setelah pemberian. 

- Kadar puncak dalam plasma: 2-8 jam. 

- Waktu paruh : 20-60 jam; rata-rata 40 jam.

- Bioavailabilitas: hampir sempurna baik secara oral, 1M atau IV. 

- Metabolisme: ditransformasi menjadi metabolit inaktif di hati dan ginjal. 

- Ekskresi: melalui urine dan feses.

b. farmakodinamik

Efek antikoagulan dari warfarin berasal dari inhibisi interkonversi siklik vitamin K di liver. Bentuk vitamin K yang tereduksi dibutuhkan untuk karboksilasi faktor II, VII, IX, dan X sehingga faktor-faktor koagulasi ini menjadi bentuk aktif. Maka, tanpa vitamin K tereduksi, faktor-faktor di atas tidak dapat berfungsi sebagai faktor koagulan. Warfarin mengintervensi konversi vitamin K menjadi bentuk yang tereduksi, sehingga warfarin secara tidak langsung mengurangi jumlah faktor-faktor koagulasi tersebut. Dosis terapeutik warfarin mengurangi jumlah faktor koagulan bentuk aktif tergantung vitamin K yang diproduksi oleh liver mencapai hingga 30%-50%.   

c. indikasi

Untuk profilaksis dan pengobatan komplikasi tromboembolik yang dihubungkan dengan fibrilasi atrium dan penggantian katup jantung, serta sebagai profilaksis terjadinya emboli sistemik setelah infark miokard (FDA approved). Profilaksis TIA atau stroke berulang yang tidak jelas berasal dari problem jantung.

d. kontra indikasi 

Semua keadaan di mana resiko terjadinya perdarahan lebih besar dari keuntungan yang diperoleh dari efek anti koagulannya, termasuk pada kehamilan, kecenderungan perdarahan atau blood dyscrasias dll.

e. efek samping

Perdarahan dari jaringan atau organ, nekrosis kulit dan jaringan lain, alopesia, urtikaria, dermatitis, demam, mual, diare, kram perut, hipersensitivitas dan priapismus.

f. dosis

Dosis inisial dimulai dengan 2-5 mg/hari dan dosis pemeliharaan 2-10 mg/hari. Obat diminum pada waktu yang sama setiap hari. Dianjurkan diminum sebelum tidur agar dapat dimonitor efek puncaknya di pagi hari esoknya. Lamanya terapi sangat tergantung pada kasusnya. Secara umum, terapi anti koagulan harus dilanjutkan sampai bahaya terjadinya emboli dan trombosis sudah tidak ada. Pemeriksaan waktu protrombin harus dilakukan setiap hari begitu dimulai dosis inisial sampai tercapainya waktu protrombin yang stabil di batas terapeutik. Setelah tercapai, interval pemeriksaan waktu protrombin tergantung pada penilaian dokter dan respon penderita terhadap obat. Interval yang dianjurkan adalah 1-4 minggu.

PERMASALAHAN

1.Bagaimanakah mekanisme terjadinya supratherapeutik Rasio normalisasi internasional (INR) dan pendarahan ketika mengonsumsi warfarin yang dikombinasikan dengan paracetamol dosis tinggi !

2. Seorang wanita 39 tahun mengalami kelainan pada katup jantung mitral dan katup trikuspid sejak usia 36 tahun. Pasien menjalani operasi penggantian katup jantung Setelah operasi pasien kontrol teratur ke dokter ahli jantung, dan mendapatkan terapi warfarin. Setelah 2 tahun pasca pemasangan katup jantung mekanik prostetik, pasien mengalami kehamilan dan baru menyadarinya setelah 5 minggu.  pada usia kehamilan 6 minggu, pasien telah ditawarkan untuk dilakukan penggantian warfarin dengan pemberian heparin oleh dokter dengan alasan bahwa heparin lebih aman dibandingkan dengan warfarin, jelaskan alasan kenapa heparin dianggap lebih aman dibandingkan warfarin ?

DAFTAR PUSTAKA

Handayani, W dan A. Sulistyo. 2008. Buku Ajar Asuhan Keperawatan pada Klien dengan Ganggun Hematologi. Salemba Medika : Jakarta.

Zahroh, R dan Istiroha. 2019. Asuhan Keperawatan Pada Kasus Hematologi. CV Jakad Publishing : Surabaya.

 

 

ANTIHISTAMIN II (PROPILAMIN DAN FENOTIAZIN)

 TURUNAN PROPILAMIN 

1. Obat golongan ini memiliki daya Antihistamin yang kuat 

2. Merupakan antagonis H1 yang paling aktif

3. Tidak cenderung membuat kantuk, tetapi beberapa pasien mengalami efek ini

Propilamin terdiri dari jenuh dan tidak jenuh

Contoh propilamin jenuh

1. Feniramin maleat, Trimeton

Berupa garam berwarna putih dengan sedikit bau seperti amin yang larut dalam air dan alkohol. Feniramin maleat merupakan anggota seri yang paling kecil potensinya dan dipasarkan sebagai rasemat.

2. Khlorfeniramin maleat, CTM

Berupa puser kristalin putih, larut dalam air, alkohol dan kloroform. Pka : 9,2 dan larutannya dalam air pH: 4-5. Klorinasi ferinamin pada posisi para di cincin fenil memberikan kenaikan potensi sepuluh kali dengan perubahan toksisitas tidak begitu besar, dimana hampir semua aktivitasnya terletak pada enantiomorf dekstro. 

3. Destroklorfeniramin maleat

Aktivitas antihistamin nya paling dominan dan mempunyai konfigurasi S yang super impossible pada konfigurasi S enantiomorf karbinoksamin levorotorari yang lebih aktif

4. Bromfeniramin maleat

Fungsinya sama dengan khlorfeniramin maleat senyawa ini mempunyai waktu kerja yang panjang dan efektif dalam dosis 50x lebih kecil dibandingkan dosis tripenalamin

5. Dekstrobromfeniramin maleat

Aktivitasnya didominasi oleh isomer dekstro.

Contoh propilamin tidak jenuh 

1. Pirobutamin fosfat 

Berupa serbuk kristal putih yang larut dalam air panas sampai 10%. Garam fosfatnya lebih mudah diabsorbsi dari pada garam HCl nya.

2. Tripolidin HCl

Berupa puser Kristalin putih, larut dalam air, alkohol dan larutannya alkali terhadap lakmus. Aktivitasnya ditentukan oleh isomer geometrik. Dimana gugus pirolidinometil adalah trans terhadap gugus 2-piridil. Studi farmakologi terbaru memastikan aktivitas tripolidin yang tinggi dan keunggulan isomer E terhadap isomer Z sebagai antagonis H1.

misalnya untuk obat Chlorpheniramine Maleat :  

Peran penting dari farmakologi chlorpheniramine maleat / CTM, dikenal juga sebagai klorfeniramin maleat atau klorfenamin maleat, sebagai zat antagonis H1 (antihistamin) adalah mekanisme kerja yang berguna untuk mengatasi tipe alergi yang bersifat eksudatif akut, seperti manifestasi simtom dari rhinitis alergi, urtikaria, dan konjungtivitis alergi.

Dosis :

Anak-anak usia 6-11 tahun, 2 mg, tiap 4-6 jam. Batas maksimal dosis per hari adalah 12 mg. dan Anak-anak usia di atas 12 tahun hingga dewasa 4 mg, tiap 4-6 jam. Batas maksimal dosis per hari adalah 24 mg, dan 12 mg bagi orang berusia di atas 65 tahun

 

Farmakodinamik

Mekanisme kerja chlorpheniramine sebagai antagonis H1, adalah berkompetisi dengan aksi dari histamin endogenus, untuk menduduki reseptor-reseptor normal H1 pada sel-sel efektor di traktus gastrointestinal, pembuluh darah, traktus respiratorius, dan beberapa otot polos lainnya. Efek antagonis terhadap histamin ini akan menyebabkan berkurangnya gejala bersin, mata gatal dan berair, serta pilek pada pasien. 

Chlorpheniramine maleat memiliki efek antikolinergik, dan sedatif ringan. Diperkirakan bahwa mekanisme antihistamin obat ini, juga memiliki efek antiemetik, antimotion sickness, dan antivertigo, berhubungan dengan kerja obat dalam memengaruhi antikolinergik pusat. Obat antagonis H1 klasik, dapat menstimulasi dan mendepresi susunan saraf pusat. Chlorpheniramine yang digunakan secara topikal, dapat meredakan pruritus.

 

Farmakokinetik

Farmakokinetik chlorpheniramine maleat adalah sebagai berikut:

Absorpsi

Obat chlorpheniramine diabsorpsi baik setelah konsumsi per oral. Bioavailabilitas obat sekitar 25‒50%. Konsentrasi puncak tercapai dalam waktu 2‒3 jam. Masa kerja obat adalah sekitar 4‒6 jam. [6]

Metabolisme

Chlorpheniramine terutama dimetabolisme di hepar, melalui enzim sitokrom P450 (CYP450). Antihistamin H1 merupakan salah satu golongan obat yang menginduksi enzim mikrosomal hepatik, dan dapat memfasilitasi metabolismenya sendiri.

Distribusi

Sekitar 72% chlorpheniramine dalam plasma darah terikat protein.

Eliminasi

Waktu paruh obat dalam plasma darah, bervariasi sekitar 12‒15 jam, hingga mencapai 27 jam. Waktu paruh dapat berdurasi sekitar tiga kali lebih lama daripada efek terapeutiknya. Sebagian besar chlorpheniramine dikeluarkan oleh tubuh, melalui urine.

Waktu Paruh

waktu paruh obat dalam plasma darah, bervariasi sekitar 12‒15 jam, hingga mencapai 27 jam. 

Chlorpeniramine maleat diabsorpsi baik melalui pemakaian oral, walaupun obat ini mengalami metabolisme substansial pada mukosa gastrointestinal sebelum diabsorpsi dan mengalami reaksi first pass metabolisme di hati. Data menunjukkan sebesar 25 -45% dan 35 - 60% dosis tunggal peroral Chlorpeniramine maleat tablet dan sediaan cair berturut turut melewati sirkulasi sistemik sebagai obat tak berubah (parent drug). Bioavaibilitas sediaan lepas lambat dari obat ini dikurangi dengan membandingkan bioavaibilitas pada sediaan tablet dan cair Chlorpeniramine maleat. 

Chlorpeniramine maleat diabsorpsi relatif lambat dari saluaran Chlorpeniramine maleat diabsorpsi baik melalui pemakaian oral, walaupun obat ini mengalami metabolisme substansial pada mukosa gastrointestinal sebelum diabsorpsi dan mengalami reaksi first pass metabolisme di hati. Data menunjukkan sebesar 25 -45% dan 35 - 60% dosis tunggal peroral Chlorpeniramine maleat tablet dan sediaan cair berturut turut melewati sirkulasi sistemik sebagai obat tak berubah (parent drug). Bioavaibilitas sediaan lepas lambat dari obat ini dikurangi dengan membandingkan bioavaibilitas pada sediaan tablet dan cair Chlorpeniramine maleat.

Chlorpeniramine maleat diabsorpsi relatif lambat dari saluaran Chlorpeniramine maleat diabsorpsi baik melalui pemakaian oral, walaupun obat ini mengalami metabolisme substansial pada mukosa gastrointestinal sebelum diabsorpsi dan mengalami reaksi first pass metabolisme di hati. Data menunjukkan sebesar 25 -45% dan 35 - 60% dosis tunggal peroral Chlorpeniramine maleat tablet dan sediaan cair berturut turut melewati sirkulasi sistemik sebagai obat tak berubah (parent drug). Bioavaibilitas sediaan lepas lambat dari obat ini dikurangi dengan membandingkan bioavaibilitas pada sediaan tablet dan cair Chlorpeniramine maleat

Chlorpeniramine maleat diabsorpsi relatif lambat dari saluaran pencernaan, konsentrasi puncak plasma diketahui sekitar 2,5 sampai 6 jam setelah dosis per oral. Pada orang dewasa dengan fungsi ginjal dan hati yang normal, waktu paruh eliminasi chlorpeniramine maleat yaitu 12 - 43 jam, pada anak – anak dengan fungsi hati dan ginjal yang normal, waktu paruh eliminasinya antara 9,6 13,1 jam. Pada pasien dengan kerusakan ginjal kronis dengan hemodialisis, waktu paruh chlorpeniramine maleat antara 280 - 330 jam.

Chlorpeniramine maleat terdistribusi pada saliva dan sejumlah kecil obat maupun metabolitnya terdistribusi ke empedu. Secara invitro, chlorpeniramine maleat kira – kira terikat pada protein plasma sebesar 69-72%. Chlorpeniramine dan metabolit metabolitnya diekskresi secara lengkap melalui urin. Ekskresi melalui urin dari chlorpeniramine dan metabolit metabolitnya yang merupakan hasil dari N-dealkilasi bervariasi terhadap pH urin dan aliran urin. Penelitian menunjukkan pada orang sehat dengan fungsi ginjal dan hati yang normal menunjukkan 20% dari dosis tunggal peroral diekskresikan melalui sebagai urin dalam bentuk tak berubah, 20% monadesmetilchlomeniramine dan 5% sebagai didesmetilchlorpeniramin.

 

TURUNAN FENOTIAZIN

Fenotiazin merupakan golongan obat antipsikotik, Fenotiazin dibagi ke dalam 3 kelompok (yang perbedaan utamanya terutama pada efek sampingnya), yaitu  :

1. Alifatik, Fenotiazin alifatik menghasilkan efek sedatif yang kuat, menurunkan tekanan darah, dan mungkin menimbulkan gejala- gejala ekstrapiramıdal (EPS = Extrapyramıdal Symptoms).
2. Piperazin, Fenotiazin pıperazin menghasilkan efek sedatif yang sedang, efek antiemetik yang kuat, dan beberapa menurunkan tekanan darah. Obat-obat ini juga menyebabkan timbulnya lebih banyak gejala-gejala ekstrapıramidal dari pada fenotiazin yang lain.
3. Piperadın, Fenotiazin piperadin mempunyai efek sedatif yang kuat, menimbulkan sedikit gejala-gejala ekstrapiramidal, dapat menururikan tekanan darah, dan tidak mempunyai efek antiemetik.

Contoh Obat : acepromazine, perphenazine,chlorpromazine, dan prochlorperzine.

Farmakologi Acepromazine

Dosis : Catatan-Perusahaan melampirkan dosis 0,5-22 mg/kg untuk anjing dan kucing dipertimbangkan oleh banyak dokter hewan klinik 10 kali lebih dari keperluan untuk kebanyakan indikasi. Jika obat diberika melalui IV, berikan perlahan, onset aksi akan terlihat sekurangnya 15 menit.

Acepromazin adalah agen neuroleptik phenotiazin. Saat ini mekanisme aksi obat ini masih belum dipahami sepenuhnya, phenotiazin memblok post sinaptik reseptor dopamin pada sistem saraf pusat dan juga menghambat pelepasan dan peningkatan kadar dopamin. Digunakan untukanjing dan kucing serta kuda, menghambat post-sinaptic dopaminereseptor dalam SSP menekan sistem dalam tubuh yangmengatur tekanan darah sehinggamenimbulkan hipotensi danbradycardi.


Obat ini menurunkan kecepatan pernafasan tetapi tidak berpengaruh pada gambaran darah (pH atau oxyhemoglobin saturation). Obat ini mempunyai onset yang lamatetapi memiliki durasi yang panjang. Obat ini diperkirakan menekan bagian sistem aktivasi retikuler yang membantu mengontrol temperatur tubuh, metabolisme basal, emesis, kesehatan vasomotor, keseimbangan hormon, dan kesadaran. Ditambah lagi, phenotiazin memiliki derjat bervariasi terhadap efek blok antikonergik, antihistamin, antispasmodik, dan alfa-adrenergik.

Efek utama yang diinginkan dalam penggunaan acepromazin pada penanganan medis veteriner adalah sebagai transquilizer. Ditambah dengan aksi farmakologis yang diberikan acepromazin yang meliputi antiemetik, antispasmodik, dan penanganan hipotermia. 

Beberapa peneliti telah melaporkan bahwa acepromazin memiliki aktivitas antikonvulsan, tetapi dalam medis veteriner umumnya phenotiazin sebaiknya jangan digunakan pada hewan yang mengalami epilepsi atau rentan mengalami kejang (seperti paca myelografi).

Acepromazin dapat menurunkan nilai respiratori, namun beberapa studi mendemonstrasikan bahwa efeknya hanya berpengaruh kecil atau tidak terjadi pada gambar gas darah, pH, atau saturasi oksihemoglobin. 

Penurunan dosis pada hematokrit terlihat pada 30 menit setelah pemberian obat pada kuda dan anjing. Pada kuda, nilai hematokrit dapat menurun hingga 50% dari dosis awal, akibat peningkatan skuestrasi splenik pada sel darah merah.

Selain dapt menurunkan tekanan darah arterial pada anjing, acepromazin menyebabkan peningkatan tekanan vena sentral, hal ini termasuk efek bradikardia dan blok sinoatrial. Bradikardia dapat ditiadakan dengan efek reflek takikardia sekunder untuk menurukan tekanan darah.  

Acepromazin juga memiliki efek antidysritmik. Acepromazin telah didemostrasikan dapat menghambat induksi aritmia melalui barbiturat aksi pendek-panjang, dan memberi perlindungan melawan fibrilasi ventrikuler dari halotan dan epineprin.

Farmakokinetik Acepromazine

Onset yang lama, membutuhkanwaktu 15 menit melalui Intravena. Puncaknya menit ke 30-60. Dimetabolisme di hati dan dieliminasimelalui urine. Durasi obat 6-8 jam.    

DAFTAR PUSTAKA

Siswandoyo dan B. Soekardjo. 2008. Kimia Medisinal jilid 2. Jakarta : Airlangga University Press.

PERMASALAHAN

1. Salah satu karakteristik antihistamin turunan propilamin yaitu cenderung tidak menimbulkan efek kantuk, tetapi beberapa pasien mengalami efek kantuk ini. bagaimanakah interaksi antara obat turunan propilamin jika dikombinasikan dengan obat untuk mengatasi insomnia ?

2. Bagaimanakah proses hipersensitivitas dapat terjadi pada sebagian orang ketika mengonsumsi obat antihistamin dan berikan penatalaksanaanya dalam mengatasi masalah tersebut!

ANTIHISTAMIN I (ETILENDIAMIN DAN KOLAMIN)

HISTAMIN DAN ANTIHISTAMIN

HISTAMIN adalah senyawa normal dalam jaringan tubuh (sel mast dan basofil). Hampir semua organ dan jaringan mengandung Histamin terutama dalam sel mast (terikat dan inkatif). Histamin dikeluarkan dari sel mast berupa rangsangan alergen (Spora, debu, sinar uv, cuaca, racun, deterjen, enzim proteolitik (Tripsin), zat warna, obat, makanan dan lain sebagainya).

Tubuh memiliki zat kimia bernama histamin. ketika ada zat-zat berbahaya seperti virus atau bakteri masuk kedalam tubuh, histamin akan muncul dan bereaksi melawan zat tersebut. Perlawanan histamin melawan zat berbahaya ini bisa membuat tubuh mengalami inflamasi (peradangan).

Namun jika tubuh kita memiliki alergi, Histamin tidak dapat membedakan mana zat berbahaya dan tidak. Sehingga ketika ada zat yang tidak berbahaya seperti makanan, debu atau serbuk sari, tubuh akan tetap mengalami inflamasi dan reaksi alergi. Beberapa contoh reaksi alergi yaitu seperti kulit gatal, memerah, membengkak, pilek, bersin-bersin, mata bengkak dan lain-lain.

MEKANISME KERJA HISTAMIN

1. Menimbulkan efek ketika berinteraksi dengan reseptor histaminergik yaitu reseptor H1, H2 dan H3.

2. Histamin berinteraksi dengan H1 menyebabkan sembab, pruritik dermatik dan urtikaria

3. Histamin berinteraksi dengan H2 menyebabkan peningkatan sekresi asam lambung yang menyebabkan tukak lambung.

4. Reseptor H3 yang terletak pada ujung syaraf jaringan otak dan jaringan perifer mengontrol sintesis dan pelepasan histamin, mediator alergi serta inflamasi.

Untuk menghentikan Histamin dalam mempengaruhi sel tubuh serta mengeluarkan reaksi alergi, maka diperlukan suatu obat penghambat/anti dari histamin yaitu obat ANTIHISTAMIN.

ANTIHISTAMIN adalah obat dengan efek antagonis terhadap histamin, berupa zat-zat yang dapat mengurangi atau menghalangi efek histamin terhadap tubuh dengan cara memblok reseptor histamin (penghambat histamin).

RESEPTOR HISTAMIN

RESEPTOR	MEKANISME	FUNGSI	ANTAGONIS
H1	Gq	1.       Kontraksi ileum 2.       Medulasi siklus serkadian 3.       Gatal 4.       Vasodilatasi sistemik 5.       Bronkokonstriksi (asma terinduksi alergi)	H1 Receptor Antagonists 1.       Difenhidramin 2.       Loratadin 3.       Setirizin 4.       Feksofenadin 5.       Klemastin
H2	Gs ↑Camp 2+	1.       Mempercepat ritme sinus 2.       Stimulasi sekresi asam lambung 3.       Relaksasi otot polos 4.       Menghambat sintesis antibodi, poliferasi sel T dan prosduksi sitokin.	H2 Receptor Antagonists 1.       Ranitidin 2.       Simetidin 3.       Famotidin 4.       Nizatidin
H3	Gi	1.       Menurunkan pelepasan asetilkolin, serotonin dan norepinefrin di SSP. 2.       Autoreseptor presinaptik	H3 Receptor Antagonists 1.       ABT-239 2.       Ciproxifan 3.       Clobenpropit 4.       Thioperamide
H4	Gi	1.       Memediasi kemotaksi sel mast	H4 Receptor Antagonists 1.       Thioperamide 2.       JNJ7777120

 KLASIFIKASI ANTIHISTAMIN

Antihistamin dibagi menjadi 2 kelompok yaitu:

1. Antagonis Reseptor H1 (H1 Blockers) atau Antihistaminika Klasik yaitu mengantagonis histamin dengan cara memlok reseptor H1 dari dinding pembuluh bronchi dan saluran cerna (kandung kemih & rahim). Selain itu juga melawan efek histamin dikapiler dan ujung saraf. Efeknya adalah SIMTOMATIS, Antihistamin tidak dapat menghindari reaksi alergi.

2. Antagonis Reseptor H2 (H2 Blockers) atau Penghambat Asma yaitu menghambat secara efektif sekresi asam lambung yang meningkat akibat histamin dengan cara persaingan terhadap reseptor H2 di lambung. Efeknya adalah berkurangnya Hipersekresi asam klorida, mengurangi vasodilatasi dan menurunkan tekanan darah. Senyawa ini banyak digunakan pada terapi tukak lambung usus guna mengurang sekresi HCl dan Pepsin serta sebagai zat pelindung tambahan pada terapi kortikosteroid.

TURUNAN ANTIHISTAMIN

A. Turunan Etilendiamin 

1. Etilendiamin mempunyai efek samping penekanan CNS dan gastro intestinal. 

2. Antihistamin tipe piperazin, imidazolin dan fenotiazin mengandung bagian etilendiamin.

3. Pada kebanyakan molekul obat adanya  nitrogen kelihatannya merupakan kondisi yang diperlukan untuk pembentukan garam yang stabil dengan asam mineral.

4. Gugus amino alifatik dalam etilen diamin cukup basis untuk pembentukan garam, akan tetapi atom N yang diikat pada cincin aromatik sangat kurang basis.

5. Elektron bebas pada nitrogen aril di delokalisasi oleh cincin aromatik.

Contoh Etilendiamin :

1. Tripelenamin HCl (Azaron, Tripel);

2. Antazolin HCl (Antistine)

3. Mebhidrolin nafadisilat (Incidal, Histapan), dan

4. Bamipin HCl (Soventol).

Hubungan struktur antagonis H1 dengan turunan etilendiamin:

1. Tripelennamine HCl mempunyai efek antihistamin sebanding dengan difenhidramin dengan efek samping lebih rendah.

2. Antazoline HCl mempunyai aktivitas antihistamin lebih rendah dibanding dengan turunan etilendiamin yang lain.

 a. Farmakokinetik Tripelennamine HCl

            Biasanya diabsorbsi dengan baik di saluran cerna, kadar puncak plasma dicapai dalam 2-3 jam efeknya berakhir 4-6 jam. Distribusi obat luas termasuk di ssp dalam jumlah kecil dijumpai dalam urin dengan bentuk metabolit. Eliminasi obat ini cepat pada anak-anak dan dapat menginduksi enzim microsomal hepatic.

b. Farmakodinamik Tripelennamine HCl

            Tripelennamine merupakan antagonis histamin H1. Bersaing dengan histamin untuk normal H1 situs reseptor pada sel-sel efektor dari saluran pencernaan, pembuluh darah dan saluran pernapasan.

B. Turunan Kolamin

Memiliki gugus -o- pada struktur umum- pemasukan gugus Cl, Br, dan OCH3 pada posisi para cincin aromatik akan meningkatkan aktivitas dan menurunkan efek samping.

a.  Farmakokinetik Difenhidramin

            Absorbsi

Obat difenhidramin diabsorbsi dengan baik di saluran pencernaan. Waktu untuk mencapai konsentrasi plasma puncak sekitar 1-4 jam.

Distribusi

Difenhidramin didistribusikan secara luas ke seluruh bagian tubuh termasuk sistem saraf pusat. Obat ini dapat berikatan dengan protein plasma (plasma binding protein) 98-99%.

Metabolisme

Difenhidramin dimetabolisme terutama di hati. Obat ini dapat dimetabolisme di hati menjadi N-Desmetildifenhidramin dan difenhidramin N-glukoronida.

Ekskresi

Difenhidramin diekskresi melalui urin dalam bentuk metabolit walaupun sebagian kecil bisa berbentuk obat utuh. 

                                                b. Farmakodinamik Difenhidramin

            Aspek penting dari farmakologi obat diphenhydramine adalah sebagai antagonis reseptor histamin H1 generasi pertama sehingga dapat mengurangi kadar histamin dalam tubuh, sebagai antiparkinson, antiemesis, antikolinergik dan sedasi.

DAFTAR PUSTAKA

Ganis S.G, Setiabudy R, Suiyatna. F.D. 1995. Farmakologi dan Terapi. Jakarta: UI Press.

Siswanto. 2000. Kimia Medisinal jilid 2. Jakarta : Airlangga.

THANK YOU 😊

PERMASALAHAN

1. Sebutkan turunan antihitamin selain etilendiamin dan kolamin 

2.Apakah boleh mengonsumsi antihistamin tanpa resep dokter ?

3. Dapatkah antihistamin dikombinasikan dengan obat lain ?