RHEUMATOID ARTRITIS

 ARTRITIS REUMATOID

Artritis reumatoid (RA) merupakan pembengkakan pada jaringan ikat yang menyerang sendi tangan dan kaki serta dapat terjadi pada semua golongan usia. Penyebabnya diduga adalah gangguan autoimunitas serta faktor infeksi, genetis, dan endokrin. Penderita yang mudah terkena RA secara genetis mengembangkan antibodi immunoglobulin G yang abnormal atau yang telah berubah saat terpapar suatu antigen. Gejala awal biasanya tidak khusus seperti rasa tidak enak badan, rasa dingin pada kaki dan tangan, demam ringan yang menerus, tidak nafsu makan, berat badan turun, kekakuan serta nyeri pada persendian. Gejala khasnya peradangan pada jaringan di sekitar sendi yang disebut sinovium sehingga timbul nyeri berkepanjangan, bengkak, sendi berwarna merah, dan terasa panas jika disentuh. Sendi dapat menjadi mati dan tidak dapat melakukan gerakan sehingga fungsi sendi menghilang. Diagnosa dilakukan dengan tes darah, analisis cairan sinovial, dan sinar X 

A. PATOGENESIS

        Predisposisi genetik dan faktor lingkungan berkontribusi dalam perkembangan, progresi, dan perjalanan kronis penyakit. Perubahan patologik dimediasi oleh antibodi terhadap antigen diri dan inflamasi yang disebabkan oleh sitokin, yang terutama disekresi oleh sel T CD4+. Sel T helper CD4+ (TH) dapat menginisiasi respons autoimun pada RA dengan bereaksi dengan suatu artritogen, yang dapat berupa mikrob atau antogen diri yang dimodifikasi secara kimiawi. Sel T memproduksi sitokin yang merangsang sel inflamatorik lain dan memberikan efek kerusakan jaringan. IFN-γ dari sel TH1 mengaktivasi makrofag dan sel sinovium 

TERAPI PENGOBATAN

        Terapi pada RA telah banyak mengalami kemajuan dan sejalan dengan pengetahuan tentang patogenesis RA, tujuan terapi saat ini adalah mengubah perjalanan dan mengontrol aktivitas penyakit RA. Beberapa kelompok obat-obatan telah digunakan dalam terapi RA diantaranya adalah obat antiinflamasi nonsteroid (aoains), disease modifying antirheumatic drugs (DMARD) baik yang konvensional (cDMARD) maupun agen biologi (bDMARD), golongan glukokortikoid dan obat-obatan anti nyeri (Andisari, 2018)

        Menurut Andisari (2018), berikut merupakan jenis-jenis obat yang dipakai sebagai terapi RA, yaitu :

- Obat Konvensional (cDMARD)

        Dapat mempengaruhi perkembangan penyakit, tetapi membutuhkan waktu 4-6 bulan pengobatan untuk mendapatkan respons terapetik penuh. Biasanya direkomendasikan serelah diagnosis oleh dokter dimana perkembangan dan keparahan penyakit sudah dipastikan. Obat ini tidak hanya mengatasi gejala dan tanda penyakit RA tapi juga manifestasi ekstraartikular seperti vaskulitis. Terdiri atas :

1. Methotrexate (MTX) : inhibitor dihidrofolat reduktase, menghambat kemotaksis, efek antiinflamasi melalui induksi pelepasan adenosine. Dosis 7,5-25 mg/minggu (per oral atau intramuskular)
2. Sulfasalazine : menghambat respon sel B dan angiogenesis. Dosis 2-3 g/hari (per oral).
3. Hidroksiklorokuin (Plaquenil) , klorokuin fosfat : menghambat sekresi sitokin, enzim lisosomal dan fungsi makrofag. Dosis 250 mg/hari (per oral).
4. Leflunomide (Arava) : menghambat sintesis pirimidin. Dosis 100 mg/hari (per oral).
5. Cyclosporine : menghambat sintesis IL-2 dan sitokin sel T lainnya. Dosis 2,5-5 mg/kgBB/hari (per oral).
6. D-Penicilamine (Cuprimine) : menghambat fungsi sel TH dan angiogenesis. Dosis 250-750 mg/hari (per oral).

- Agen Biologi (bDMARD)

        Pengobatan yang terbaru dan paling efektif untuk RA adalah agen-agen biologi. Terapi biologi secara genetik direkayasa proteinnya. Dirancang untuk menghambat komponen spesifik sistem kekebalan tubuh yang memainkan peran penting dalam peradangan dan merupakan komponen kunci dalam RA. Terdiri atas :

1. Adalimumab (Humira) : antibody TNF (human). Dosis 40 mg/2 minggu (subkutan).
2. Etanercept (Enbrel) : reseptor TNF terlarut (soluble). Dosis 25 mg (subkutan) 2 kali per minggu atau 50 mg/minggu.
3. Infliximab (Remicade) : antibody TNF (chimeric). Dosis 3 mg/kgBB (infus intravena).
4. Certolizumab Pegol (CDP870) : human anti-TNF-α-antibody. Dosis 1 mg, 5 mg, 20 mg/kgBB (infus tunggal).
5. Golimumab : fully human protein antibody yang mengikat TNF α. Dosis 50 mg atau 100 mg (subkutan) setiap 2 atau 4 minggu.
6. Rituximab (Mabthera) : antibody antisel B (CD20). Dosis 1 g setiap 2 minggu.
7. Ocrelizumab : 10 mg, 50 mg, 200 mg, 500 mg dan 1 g (infus).
8. Ofatumumab (Humax-CD20) : human monoclonal anti-CD20 IgG1 antibody. Dosis 300 mg, 700 mg, atau 100 mg (infus).
9. Denosumab : human monoclonal IgG2 antibody terhadap RANKL. Dosis 60 mg atau 180 mg (subkutan) setiap 6 bulan selama 1 tahun.

C. PROFIL OBAT

1. Sulfasalazine (cDMARD)

Farmakokinetik 

• Absorpsi : 15% dari dosis diserap dari usus halus, sisanya mencapai usus besar dimana ikatan azo dibelah oleh flora usus, menghasilkan sulfapyridine dan asam 5-aminosalicylic (mesalazine). 60% sulfapyridine dan 10-30% asam 5-aminosalicylic diserap dari usus besar
• Distibusi : pada pemberian secara intravena dapat melintasi plasenta dan ditemukan dalam ASI. Sulfasalazine secara ekstensif terikat protein sementara sulfapyridine didistribusikan ke sebagian besar jarigan tubuh.
• Volume distribusi : 7,5 liter
• Metabolisme : sulfapiridin mengalami metabolisme ekstensif dengan asetilasi, hidroksilasi dan glukoronidasi. Asam 5-aminosalisilat yang terserap mengalami asetilasi
• Ekskresi : melalui urin sebagai sulfasalazine tidak berubah (15%), sulfapiridin dan metabolitnya (60%) dan asam 5-aminosalisilat dan metabolitnya (20-33%)

Farmakodinamik 

• Interaksi obat : kadar plasma dikurangi oleh rifampisin dan etambutol, menggangu penyerapan asam folat, mengurangi kadar digoksin serum.
• Mekanisme kerja : menghambat respon sel B dan angiogenesis. 

Farmakologi

• Efek samping obat : umumnya nyeri sendi, deman, sakit kepala berkelanjutan, fotosensitifitas, ruam kulit atau gatal, muntah, anoreksia, dan dispepsia
• Indikasi : penyakit artritis reumatoid dan radang usus

2. Adalimumab (bDMARD)

Farmakokinetik

• Absorpsi : diserap perlahan
• Bioavailabilitas : sekitar 64%
• Waktu puncak plasma : sekitar 3-8 hari
• Distribusi : melalui plasenta dan memasuki ASI
• Volume distribusi : 4,7-6 liter
• Waktu paruh terminal : rata-rata sekitar 2 minggu

Farmakodinamik

• Mekanisme kerja : merupakan rekombinan antibodi monoklonal DNA turunan dari IgG1 manusia. Obat ini berikatan pada tumour necrosis faktor alfa (TNF-α) manusia, sehingga mempengaruhi proses peradangan yang dipicu oleh sitokin
• Interaksi obat : peningkatan resiko infeksi serius dengan obat bDMARD lainnya (seperti abatacept dan anakinra) dan rituximab, meningkatkan pengaruh imunosupresan dengan tocilizumab dan vaksin aktif

Farmakologi

• Indikasi :artritis reumatoid, artritis psoriatik, posiasis plak, penyakit Cohn, kolitis useratif
• Efek samping obat : batuk, sakit kepala, pusing, parasthesia, insomnia

DAFTAR PUSTAKA

Andisari, H.E. 2018. Current Therapy of Rheumatoid Arthritis (part 2). Journal Oceana Biomedicina. 1(2) : 90-102).

Kumar, V., A.K. Abbas dan J.C. Aster. 2018. Buku Ajar Patologi Robbin Edisi ke-10. Elsevier Inc : Singapore.

Hayes, P.C dan T.W. Mackay. 1997. Buku Saku Diagnosis dan Terapi. EGC : Jakarta.

Wijayakusuma, H. 2006. Atasi Rematik dan Asam Urat Ala Hembing. Puspa Swara : Jakarta.

PERMASALAHAN

1. Bagaimana mekanisme pengikatan antara struktur penicillamin dengan reseptornya di dalam tubuh sehingga dapat memberikan efek farmakologi ? jelaskan.

2. Apakah faktor penyebab terjadinya agen perbedaan bentuk pada terapi RA serta jelaskan pengaruhnya !

HEMATOLOGI II "Fibrinolisis dan Antifibrinolitika"

 A. FIBRINOLISIS

 Fibrinolisis merupakan mekanisme pecahnya benang fibrin (salah satu agen pembeku darah yang diproduksi dalam darah sebagai produk akhir koagulasi). Obat yang dapat mengaktifkan kerja fibrinolisis dapat menyembuhan penyakit seperti embolisme paru-paru dan infark miokard yang disebabkan adanya gumpalan darah yang menghambat aliran darah di daerah tersebut. Sistem fibrinolitik pada dasarnya adalah aksis dimana plasminogen diaktivasi menjadi produk aktif utama yaitu plasmin. Plasmin bekerja menghancurkan fibrin dan bekuan darah. Sistem ini pada dasarnya berkebalikan dengan sistem koagulasi. Koagulasi menciptakan bekuan darah untuk mencegah kebocoran atau perdarahan sedangkan sistem fibrinolitik bekerja berkebalikan untuk memastikan peredaran darah berjalan lancar.

FUNGSI FIBRINOLISIS

1. Melakukan penghancuran fibrin yang sudah terbentuk agar tidak menjadi penghalang aliran darah 
2. Menyebabkan lisis dari fibrin dan dan endotel menjadi utuh kembali 
3. Pembatasan pembentukan fibrin didaerah luka 
4. Hemostasis tersier bertujuan untuk mengontrol agar aktivitas koagulasi tidak berlebihan

MEKANISME FIBRINOLISIS

Proses fibrinolisis dilakukan oleh inhibitor koagulasi di dalam plasma darah. Sistem fibrinolisis bertanggungjawab dalam mencairkan kembali bekuan darah. Protein dalam plasma darah megandung euglobulin yang disebut plasminogen atau profibrinolisis. Plasminogen akan teraktivasi oleh tissue Plasminogen Activator (tPA) yang disekresi oleh jaringan yang terluka dan sel endotel pembuluh darah dan diubah menjadi plasmin atau fibrinolisin yang berperan pada proses fibrinolisis. Plasmin akan bekerja dengan melisiskan serat fibrin dan beberapa protein koagulan lainnya seperti fibrinogen, faktor V, faktor VIII, protrombin dan faktor XII.

B. ANTIFIBRINOLITIK

Antifibrinolitik merupakan obat yang digunakan sebagai terapi yang dapat mencegah terjadinya resiko re-bleeding. Antifibrinolitik bekerja menghambat aktivasi plasminogen menjadi plasmin, mencegah break-up dari fibrin dan menjaga stabilitas menggumpal.

Contoh obat anti fibrinolitik adalah KALNEX golongan tranexamid acid.

KALNEX

Kalnex termasuk golongan obat tranexamid acid. Tranexamid acid digunakan untuk membantu menghentikan kondisi pendarahan. Tranexamid acid merupakan agen antifybrinolitic. Golongan obat ini bekerja dengan menghalangi pemecahan bekuan darah, sehingga mencegah pendarahan.

Indikasi : Fibrinolisis lokal seperti epistaksis, rostatectomy, pendarahan abnormal pasca operasi.

Kontraindikasi : Gagal ginjal berat, gangguan penglihatan warna, pembekuan intravaskular aktif.

Efek samping : kulit pucat, masalah pada pernapasan, kelelahan atau kelemahan

Farmakologi : bekerja menghambat proses fibrinolisis, sehingga mempercepat perdarahan berhenti. Farmakokinetik asam traneksamat adalah diabsorpsi secara cepat di plasma darah, berikatan dengan protein dan didistribusikan melalui plasma ke jaringan, sebagian kecil yang dimetabolisme, dan kemudian dieliminasi melalui ginjal. 

Farmakokinetik : 

Absorbsi

Injeksi kalnex diabsorbsi secara cepat di plasma darah. Sedangkan kalnex oral diabsorbsi di sistem gastrointestinal hanya sebesar 50%, dan akan masuk peredaran darah. Onset kalnex untuk bekerja mencapai puncaknya adalah sekitar 1-5 jam.

Distribusi

Jumlah asam traneksamat pada kalnex yang berikatan dengan protein harus mencapai minimal 3% supaya dapat memberikan efek terapeutik, sedangkan asam traneksamat dapat  berikatan penuh dengan plasminogen. Namun, asam traneksamat tidak berikatan dengan albumin. Oleh protein, asam traneksamat akan beredar di plasma dan selanjutnya dibawa ke jaringan. Asam traneksamat dapat menembus ke sawar darah plasenta. Selain itu, juga dapat berdifusi ke membran sinovial dan cairan sendi dengan konsentrasi yang sama dengan di plasma. Sebagian kecil asam traneksamat juga ditemukan di air susu ibu (ASI) dengan konsentrasi seperseratus dari total, menembus sawar darah otak dan ditemukan di cairan serebrospinal dengan konsentrasi sepersepuluh, dan aqueous humor dengan konsentrasi sepersepuluh. Asam traneksamat juga terdeteksi ditemukan di cairan semen dan menghambat fibrinolisis, namun tidak mempengaruhi migrasi semen. Konsentrasi asam traneksamat yang ditemukan di jaringan lebih rendah dibandingkan di plasma darah.

Metabolisme

Hanya sebagian kecil kalnex yang mengalami metabolisme. Total hanya 5% sisa metabolisme yang ditemukan di urin selama 72 jam. 

Eliminasi

Eliminasi kalnex terjadi di ginjal tepatnya melalui filtrasi di glomerulus. Sebanyak 40% dari dosis oral, dan 95% dari dosis intravena akan dikeluarkan melalui urin dalam waktu 24 jam. Klirens ginjal sama dengan klirens plasma, yaitu 110-116 ml/menit. Waktu paruh asam traneksamat adalah sekitar 2 sampai 11 jam.

 DAFTAR PUSTAKA

Durachim, A dan D. Astuti. 2018. Hemostatis. Pusdik SDM Kesehatan : Jakarta.

Maus, G. C. dan K. A. Hajjar. 2005. Molecular Mechanisms of Fibrinolysis. British Journal of Haematology,129 : 307-321.

PERMASALAHAN

1. Bagaimanakah mekanisme kerja dan pengaruh pemberian obat tranexamid acid terhadap PPT dan aPTT pasien yang mendapatkan ketoralax (OAINS) ?

2. Sindrom kompartemen ekstremitas inferior akibat gigitan ular merupakan gejala toksisitas lokal bisa ular yang berat. Terjadi dengan adanya enzim yang terdapat pada bisa ular yakni zink metalloproitenase dan procoagulant enzymes yang menstimulasi pembekuan darah sehingga menyebabkan darah sukar membeku, interaksi asam traneksamat terhadap enzim bisa ular tersebut dapat menghentikan pendarahan, jelaskan bagaimanakah interaksi dan mekanisme yang terjadi !

111